Pałac zbudowany został w latach 1501-1503 i przeznaczony  dla biskupa płockiego Erazma Ciołka, który pełnił funkcje sekretarza króla Aleksandra Jagiellończyka. Biskup był znanym dyplomatą, humanistą i mecenasem sztuki. Na początku XVI wieku oprócz funkcji rezydencji biskupiej obiekt był również drukarnią Floriana Unglera.

Rozbudowy Pałacu dokonano w latach 20. XVI wieku a następnie na przełomie XVI i XVII wieku. Na początku XIX wieku Pałac trafił w ręce rządu austriackiego, gdzie mieściło się więzienie i policja. Następnie była to siedziba rozmaitych urzędów państwowych. W 1996 roku Pałac trafił w ręce Muzeum Narodowego w Krakowie. Na przełomie XX i XXI wieku przeprowadzono jego generalną odnowę dzięki czemu odzyskał dawną świetność. 

Od 2007 roku w jego wnętrzu działają dwie stałe galerie, na pierwszym piętrze wystawa Sztuka Dawnej Polski. XII-XVIII wiek, na parterze wystawa Sztuka Cerkiewna Dawnej Rzeczypospolitej. W budynku znajdują się również dwa działy naukowe : Dział I  – Polskiego malarstwa i rzeźby do roku 1764 oraz Dział XVIII – Sztuki cerkiewnej oraz pracownia konserwacji malarstwa i rzeźby.

Obiekt prowadzi działalność edukacyjną.